COSA E' L'ACQUA PER INIETTABILI?

TIPI DI ACQUA E FARMACOPEE

Le acque farmaceutiche

Solo alcuni tipi di acqua farmaceutica hanno la designazione USP e sono oggetto di monografie ufficiali nell'attuale farmacopea US. Tuttavia, lo stesso documento afferma che "sebbene non esistano standard microbici assoluti per l'acqua (diverso è per quella destinata a diventare sterile), le norme cGMP richiedono che siano stabiliti e monitorati parametri appropriati". "(...) i.e. l'acqua utilizzata per la formulazione di un prodotto non deve contenere organismi in grado di crescere nel prodotto. (...)".

Per questo, in Bram-Cor, ogni sistema di trattamento dell’acqua è realmente personalizzato e orientato ad uno specifico impianto farmaceutico, una linea ed un prodotto.
Il documento ISPE (ISPE BASELINE© GUIDE, Water and steam Systems) spiega quale acqua può essere utilizzata nello sviluppo, nella fabbricazione e nella preparazione di prodotti farmaceutici.
Queste acque rientrano in due categorie:

1. ACQUE COMPENDIALI

2. ACQUE NON COMPENDIALI

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IV (infusion) bags and bottles hanging on poles during a real surgery

Cosa significano i termini "acqua per iniettabili" e "acqua pruficata" per l'industria farmaceutica

L'acqua viene impiegata come ingrediente e solvente in numerosi processi, formulazioni e prodotti. Pertanto, le farmacopee internazionali (USP, Ph.Eur., JP) definiscono come “Acqua per preparazioni iniettabili” (WFI) solo l'acqua compendiale utilizzata come eccipiente nelle soluzioni per uso parenterale. Il Glossario ISPE distingue quindi:

- Acqua per iniettabili sfusa: “Acqua per la preparazione di medicinali per somministrazione parenterale quando l'acqua è utilizzata come veicolo”;

- Acqua sterilizzata per iniettabili: “Acqua per sciogliere o diluire sostanze o preparati per somministrazione parenterale prima dell'uso”.

Non-sterile medicinal products	Minimum acceptable quality of water*
Vaccines for non-parenteral use	(PW) Purified Water*
Oral Preparations	(PW) Purified Water
Nebuliser Solutions	(PW) Purified Water**
Cutaneous Preparations	(PW) Purified Water***
Nasal/Ear Preparations	(PW) Purified Water
Rectal/Vaginal Preparations	(PW) Purified Water

Fonte: EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018. Pubblicazione: 13 novembre 2018. Si noti che l'acqua trattata soddisfa tutti i requisiti chimici previsti per la PW (acqua purificata). Inoltre, con un parametro aggiuntivo relativo alle endotossine batteriche, l'acqua soddisfa le specifiche caratteristiche della WFI. Poiché i microrganismi che tendono a diffondersi nell'acqua producono endotossine, le attrezzature e le procedure utilizzate dalle linee di produzione per purificare, conservare e distribuire la WFI devono impedire l'accumulo di endotossine e ridurre al minimo la contaminazione microbica nel sistema.

Sterile Medicinal Products	Minimum acceptable quality of water*
Biologics (including vaccines and ATMP)	(WFI) Water for Injection
Parenteral	(WFI) Water for Injection
Ophthalmic (excluding ATMP)	(PW) Purified Water
Haemofiltration Solutions / Haemodiafiltration Solutions	(WFI) Water for Injection
Peritoneal Dialysis Solutions	(WFI) Water for Injection
Irrigation Solutions	(WFI) Water for Injection
Nasal/Ear Preparations	(PW) Purified Water
Cutaneous Preparations	(PW) Purified Water

Fonte: EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018. Pubblicazione: 13 novembre 2018. *Si noti che l’uso di acqua per preparazioni farmaceutiche (WFI) è comunque raccomandato al fine di garantire la sicurezza dei vaccini e la qualità del prodotto. ** In determinate condizioni patologiche, i medicinali devono essere sterili e apirogeni. In tali casi, è necessario utilizzare acqua per preparazioni farmaceutiche (WFI). ***Per alcuni prodotti, come i disinfettanti per capezzoli veterinari, può essere accettabile l’uso di acqua potabile, ove giustificato e autorizzato.

A. ACQUA COMPENDIALE FARMACEUTICA

Le acque compendiali soddisfano i requisiti delle farmacopee USP, EPh.Eur. e JP, ma secondo la FDA, il documento ISPE sottolinea che: "(...) le specifiche delineate nelle monografie sono i requisiti minimi per l'acqua per iniettabili e per le acque compendiali. Ulteriori specifiche possono essere aggiunte o combinate in base ai requisiti del processo".

Gli esempi di acque compendiali secondo ISPE sono:

1. Acqua Purificata (PW), come viene classifcata dalle monografie USP / Ph.Eur.

L'acqua purificata è classificata per uso farmaceutico come eccipiente nella produzione di preparati non parenterali e, in particolare, per preparati/test farmaceutici, per i quali è indicata l'acqua, salvo diverse specifiche (vedere la farmacopea USP, Ph.Eur. e JP per riferimento).

Pertanto, l'acqua potabile è la fonte minima di acqua di alimentazione per produrre PW, attraverso deionizzazione, distillazione, scambio ionico, osmosi inversa, filtrazione o altre procedure appropriate. La PW è anche una materia prima nella preparazione di WFI e vapore puro.

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Sistema di Osmosi Inversa Bram-Cor Reverse in una sala di trattamento acqua, con un serbatoio di stoccaggio per with PW e Loop PW

L'acqua purificata sterile, come definita dall'USP, è confezionata in PW e resa sterile; viene utilizzata nelle applicazioni che richiedono acqua purificata, dove l'accesso a un sistema di acqua purificata convalidato non è utilizzabile (piccola q.tà necessaria, per esempio).

ACQUA PURIFICATA IN BULK
FISICI / CHIMICI	Ph. Eur.	USP
*Apparenza*	Senza colore, trasparente	Non definito
*Conduttività*	≤ 4.3 μS/cm@20°C	≤ 1.3 μS/cm@25°C
*TOC*	≤ 0.5 mg/l	≤ 0.50 mg/L
*Nitrati NO₃*	≤ 0.2 ppm	Not defined
MICROBIOLOGICI	Ph. Eur.	USP
*Conta Batterica*	≤ 100 CFU/ml	≤ 100 CFU/ml
*Endotossine Batteriche*	< 0.25 IU/ml	-

*I dati possono subire modifiche senza preavviso

2. Acqua per Iniettabili (WFI) come viene classificata dalle monografie USP / Ph.Eur.

L'acqua per iniettabili è classificata ai fini farmaceutici come eccipiente nella produzione di preparati parenterali e in altri preparati farmaceutici in cui il contenuto di endotossine deve essere verificato (vedi le relative farmacopee USP, EP e JP).

Di conseguenza, l'acqua deionizzata (che può essere pretrattata per la distillazione successiva o un processo appropriato) è la fonte minima di acqua di alimentazione per produrre WFI.
Oltre alle specifiche PW, WFI aggiunge il test per le endotossine batteriche e soddisfa tutti i requisiti (ad eccezione dell'etichettatura) per l'acqua confezionata nota come "Sterile Purified Water" (vedi monografia USP).

Acqua sterile per iniettabili, secondo la definizione È WFI imballata e sterilizzata; viene utilizzata in applicazioni che richiedono acqua per iniezione, dove l'accesso a un sistema WFI convalidato non è utilizzabile (piccola quantità necessaria, per esempio).

Acqua batteriostatica per iniettabili, come definita dall'USP. È WFI con aggiunta di uno o più conservanti antimicrobici; viene utilizzata come diluente nella preparazione di soluzioni parenterali (soprattutto per prodotti multidose che consentono ritiri ripetuti).

ACQUA PER INIETTABILI IN BULK
FISICI / CHIMICI	Ph. Eur.	USP
*Apparenza*	Colorless, clear	Not defined
*Conduttività*	≤ 1.1 μS/cm@20°C	≤ 1.3 μS/cm @25°C
*TOC*	≤ 0.5 mg/L	≤ 0.50 mg/L
*Nitrati NO₃*	≤ 0.2 ppm	Not defined
*Alluminio*	≤ 10 ppb	Not defined
MICROBIOLOGICI	Ph. Eur.	USP
*Conta Batterica*	≤ 10 CFU/100 ml	≤ 10 CFU/100 ml
*Endotossine Batteriche*	< 0.25 IU/ml	< 0.25 EU/ml

*I dati possono cambiare senza preavviso

Un classico distillatore a vapore compresso BRAM-COR con un sistema di pretrattamento personalizzato sullo stesso skid.

La distillazione è il metodo principale per produrre WFI

Esistono due tecnologie di base che hanno segnato la storia dell'industria farmaceutica per la produzione di WFI: il sistema di distillazione a vapore compresso (VC), mediante alambicchi per la compressione del vapore, e il sistema di distillazione a multiplo effetto (ME), mediante alambicchi a più stadi.
Negli ultimi anni è diventato possibile ottenere anche WFI a freddo, da osmosi inversa.
Ciò è dovuto alle nuove generazioni di membrane che consentono l'aggiunta di una successiva fase di ultrafiltrazione (UF).
Sotto, puoi vedere nel modello CROW di BRAM-COR (Generatore WFI per osmosi inversa addizionato di un sistema di ultrafiltrazione) la coppia di filtri UF posizionati a valle.

BRAM-COR CROW SINP EDI-UF 639- Producing WFI-1440

Produrre WFI - Note sulle Farmacopee

USP 27 (2004) ha rivisto la monografia USP WFI; essa ammette WFI da "Distillazione o un processo di purificazione che è equivalente o superiore alla distillazione nella rimozione di sostanze chimiche e microrganismi". Nel 2008 l'EMEA (European Medicines Evaluation Agency, ora EMA) ha pubblicato un documento di riflessione per spiegare perché l'uso della tecnologia a membrana non era considerato accettabile per la produzione di WFI.

Dal 2010 l'EDQM (European Directorate for Quality of Medicines & HealthCare) lavora a sondaggi per raccogliere dati industriali su "Preparazione di WFI utilizzando l'osmosi inversa (RO)". Nel 2011 l'EDQM (Expert Workshop) ha esaminato i potenziali usi dei sistemi a membrana per la produzione di WFI e, nel 2014, ha lavorato per consentire l'inclusione delle tecnologie non di distillazione nella EP, oltre alla distillazione per la produzione di WFI.
Negli ultimi anni, i documenti (EMA Q&A EMA / INS / GMP / 489331 / 2016) e le questioni correlate vengono nuovamente esaminati.
Di conseguenza (pubblicazione EP 9.1), la monografia HPW (vedi sotto) verrà eliminata.

3. HPW (Acqua altamente purificata), come viene classificata dalla monografia Ph.Eur

(fino al 2018; non più classificata da Ph. Eur.)

HPW: Acqua altamente purificata (= acqua “ultra pura” industriale) è classificata dalla monografia precedente Ph.Eur. come eccipiente nella produzione di prodotti farmaceutici in cui le endotossine batteriche devono essere controllate, a meno che non sia specificato “WFI”.

4. WFH (Acqua per Emodialisi), come viene classificata dalla monografia USP

L'acqua per l'emodialisi è principalmente classificata in applicazioni farmaceutiche per l'emodialisi (vedi la relativa monografia USP), i.e. ad esempio nella diluizione di soluzioni concentrate. È prodotta da acqua potabile dell'EPA (Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti), che è stata ulteriormente purificata per ridurre i componenti chimici e microbiologici. Si noti che la WFH non è destinata all'iniezione.

Nota: l'acqua purificata (PW) o l'acqua per preparazioni iniettabili (WFI) confezionate devono essere sterilizzate per preservarne le proprietà microbiologiche; pertanto, esistono altre acque confezionate descritte nelle monografie, quali l'acqua purificata sterile, l'acqua sterile per preparazioni iniettabili, l'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili e così via (vedere le relative monografie dell'USP).

IV Fluids production with Bram-Cor BFIL, linear filling system for bags

Produzione di fluidi per flebo (IV Fluids) con BFIL BRAM-COR, sistema lineare di riempimento per sacche.

B. ACQUE NON COMPENDIALI

Le acque non compendiali soddisfano almeno i requisiti di acqua potabile.
Si noti che le acque non compendiali non sono necessariamente di qualità inferiore rispetto alle acque compendiali. Tuttavia, i sistemi idrici non compendiali possono essere validati oppure no e, in generale, le acque non compendiali sono destinate ad avere la qualità adeguata richiesta dalla singola domanda. Per esempio: acqua potabile, acqua addolcita, acqua di ultra filtrazione, acqua di osmosi inversa, acqua EDI (processo di deionizzazione), acqua distillata.