COSA E' L'ACQUA PER INIETTABILI?

TIPI DI ACQUA E FARMACOPEE

Tipologie di acque farmaceutiche

Solo alcune tipologie di acqua farmaceutica ricevono la designazione USP e sono oggetto di monografie ufficiali all'interno dell'attuale farmacopea statunitense. Tuttavia, lo stesso documento sottolinea che, "sebbene non esistano standard microbici assoluti per l'acqua (ad eccezione di quella destinata a diventare sterile), le norme cGMP richiedono che siano stabiliti e monitorati parametri appropriati". "(...) i.e. l'acqua utilizzata per la formulazione di un prodotto non deve contenere organismi in grado di crescere nel prodotto. (...)".

Per questo motivo, in Bram-Cor, ogni sistema di trattamento dell’acqua è realmente personalizzato per rispondere alle esigenze specifiche di un impianto farmaceutico, di una linea e di un prodotto finale.
Un riferimento importante in materia è rappresentato dal documento ISPE (ISPE Baseline© Guide, Water and Steam Systems), che fornisce indicazioni sui tipi di acqua ammessi per lo sviluppo, la produzione e la preparazione dei prodotti farmaceutici.

Tali acque si suddividono in due categorie principali:

1. ACQUE COMPENDIALI

2. ACQUE NON COMPENDIALI

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Sacche e bottiglie per infusione appese ai supporti specifici durante un reale intervento chirurgico

Cosa significano i termini "acqua per iniettabili" e "acqua purificata" nell'industria farmaceutica

L'acqua viene largamente impiegata come ingrediente e solvente in numerosi processi, formulazioni e prodotti. Pertanto, le farmacopee internazionali (USP, Ph.Eur., JP) definiscono come “Acqua per preparazioni iniettabili” (WFI) solo l'acqua compendiale utilizzata come eccipiente nelle soluzioni per uso parenterale. Il Glossario ISPE distingue quindi:

- Acqua per iniettabili sfusa: “Acqua per la preparazione di medicinali per somministrazione parenterale quando l'acqua è utilizzata come veicolo”;

- Acqua sterilizzata per iniettabili: “Acqua per sciogliere o diluire sostanze o preparati per somministrazione parenterale prima dell'uso”.

Non-sterile medicinal products	Minimum acceptable quality of water*
Vaccines for non-parenteral use	(PW) Purified Water*
Oral Preparations	(PW) Purified Water
Nebuliser Solutions	(PW) Purified Water**
Cutaneous Preparations	(PW) Purified Water***
Nasal/Ear Preparations	(PW) Purified Water
Rectal/Vaginal Preparations	(PW) Purified Water

Fonte: EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018. Pubblicazione: 13 novembre 2018. Si noti che l'acqua trattata soddisfa tutti i requisiti chimici previsti per la PW (acqua purificata). Inoltre, con un parametro aggiuntivo relativo alle endotossine batteriche, l'acqua soddisfa le specifiche caratteristiche della WFI. Poiché i microrganismi che tendono a diffondersi nell'acqua producono endotossine, le attrezzature e le procedure utilizzate dalle linee di produzione per purificare, conservare e distribuire la WFI devono impedire l'accumulo di endotossine e ridurre al minimo la contaminazione microbica nel sistema.

Sterile Medicinal Products	Minimum acceptable quality of water*
Biologics (including vaccines and ATMP)	(WFI) Water for Injection
Parenteral	(WFI) Water for Injection
Ophthalmic (excluding ATMP)	(PW) Purified Water
Haemofiltration Solutions / Haemodiafiltration Solutions	(WFI) Water for Injection
Peritoneal Dialysis Solutions	(WFI) Water for Injection
Irrigation Solutions	(WFI) Water for Injection
Nasal/Ear Preparations	(PW) Purified Water
Cutaneous Preparations	(PW) Purified Water

Fonte: EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018. Pubblicazione: 13 novembre 2018. *Si noti che l’uso di acqua per preparazioni farmaceutiche (WFI) è comunque raccomandato al fine di garantire la sicurezza dei vaccini e la qualità del prodotto. ** In determinate condizioni patologiche, i medicinali devono essere sterili e apirogeni. In tali casi, è necessario utilizzare acqua per preparazioni farmaceutiche (WFI). ***Per alcuni prodotti, come i disinfettanti per capezzoli veterinari, può essere accettabile l’uso di acqua potabile, ove giustificato e autorizzato.

A. ACQUA COMPENDIALE FARMACEUTICA

Le acque compendiali rispettano gli standard indicati nelle farmacopee USP, Ph.Eur. e JP. Tuttavia, la FDA, attraverso il documento ISPE, sottolinea che: "(...) le specifiche delineate nelle monografie sono i requisiti minimi per l'acqua per iniettabili e per le acque compendiali. Ulteriori specifiche possono essere aggiunte o combinate in base ai requisiti del processo".

Tra le principali tipologie di acque compendiali descritte dall'ISPE troviamo:

1. Acqua Purificata (PW), definita secondo le monografie USP / Ph.Eur.

L'acqua purificata è destinata prevalentemente all'uso farmaceutico come eccipiente nella produzione di preparati non parenterali. È utilizzata, inoltre, per preparati e test farmaceutici nei quali sia indicata l'acqua, a meno che non vengano specificati requisiti differenti (si veda a tal proposito la farmacopea USP, Ph.Eur. e JP).

La fonte minima per la produzione di acqua purificata è l'acqua potabile. Questa viene sottoposta a processi tecnologici come deionizzazione, distillazione, scambio ionico, osmosi inversa, filtrazione o altre tecniche appropriate. La PW serve anche come materia prima essenziale nella preparazione dell'acqua per iniettabili (WFI) e del vapore puro.

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Sistema di Osmosi Inversa Bram-Cor Reverse in una sala di trattamento acqua, con un serbatoio di stoccaggio per with PW e Loop PW

L'acqua purificata sterile, come specificato dall'USP, è condensata in PW e successivamente resa sterile; viene utilizzata nelle applicazioni che richiedono acqua purificata, dove l'accesso a un sistema di acqua purificata convalidato non è possibile (piccola q.tà necessaria, per esempio).

ACQUA PURIFICATA IN BULK
FISICI / CHIMICI	Ph. Eur.	USP
*Apparenza*	Senza colore, trasparente	Non definito
*Conduttività*	≤ 4.3 μS/cm@20°C	≤ 1.3 μS/cm@25°C
*TOC*	≤ 0.5 mg/l	≤ 0.50 mg/L
*Nitrati NO₃*	≤ 0.2 ppm	Not defined
MICROBIOLOGICI	Ph. Eur.	USP
*Conta Batterica*	≤ 100 CFU/ml	≤ 100 CFU/ml
*Endotossine Batteriche*	< 0.25 IU/ml	-

*I dati possono subire modifiche senza preavviso

2. Acqua per Iniettabili (WFI) definita secondo le monografie USP / Ph.Eur.

L'acqua per iniettabili è classificata ai fini farmaceutici come eccipiente essenziale nella produzione di preparati parenterali e in altri prodotti farmaceutici in cui il contenuto di endotossine deve essere verificato (vedi le relative farmacopee USP, EP e JP per ulteriori dettagli).

Per la produzione di WFI, l'acqua deionizzata rappresenta il livello minimo necessario come acqua di alimentazione, solitamente sottoposta a pretrattamenti in vista della distillazione o di altri processi adeguati. Rispetto alle specifiche dell'Acqua Purificata (PW), WFI include anche il test per le endotossine batteriche e soddisfa tutti i requisiti richiesti, eccetto quelli relativi all'etichettatura, per l'acqua confezionata nota come "Sterile Purified Water", come descritto nella monografia USP.

Acqua sterile per iniettabili, secondo la definizione è WFI imballata e successivamennte sterilizzata; viene utilizzata in applicazioni che richiedono acqua per iniettabili, dove però l'accesso a un sistema WFI convalidato non è possibile (piccola quantità necessaria, per esempio).

Acqua batteriostatica per iniettabili, come definita dall'USP. è WFI con l'aggiunta di uno o più conservanti antimicrobici; viene comunemente utilizzata come diluente nella preparazione di soluzioni parenterali (soprattutto per prodotti multidose per consentire prelievi ripetuti).

ACQUA PER INIETTABILI IN BULK
FISICI / CHIMICI	Ph. Eur.	USP
*Apparenza*	Colorless, clear	Not defined
*Conduttività*	≤ 1.1 μS/cm@20°C	≤ 1.3 μS/cm @25°C
*TOC*	≤ 0.5 mg/L	≤ 0.50 mg/L
*Nitrati NO₃*	≤ 0.2 ppm	Not defined
*Alluminio*	≤ 10 ppb	Not defined
MICROBIOLOGICI	Ph. Eur.	USP
*Conta Batterica*	≤ 10 CFU/100 ml	≤ 10 CFU/100 ml
*Endotossine Batteriche*	< 0.25 IU/ml	< 0.25 EU/ml

*I dati possono cambiare senza preavviso

Un classico distillatore a vapore compresso BRAM-COR con un sistema di pretrattamento personalizzato sullo stesso skid.

La distillazione costituisce il metodo principale per produrre WFI

Nel corso della storia dell'industria farmaceutica, due tecnologie fondamentali hanno svolto un ruolo cruciale in questo processo. Il sistema di distillazione a vapore compresso (VC), che utilizza distillatori per la compressione del vapore, e il sistema di distillazione a multiplo effetto (ME), basato su distillatori a più stadi, sono stati ampiamente impiegati. Tuttavia, negli ultimi anni, è emersa una nuova alternativa: la produzione di WFI a freddo attraverso l'osmosi inversa.

Questa innovazione è resa possibile grazie alle moderne membrane avanzate che permettono l'integrazione di una fase aggiuntiva di ultrafiltrazione (UF). Nel generatore CROW sviluppato da BRAM-COR (un sistema per WFI basato sull'osmosi inversa con ultrafiltrazione), è possibile osservare i filtri UF posizionati a valle come parte del processo.

BRAM-COR CROW SINP EDI-UF 639- Producing WFI-1440

Produrre WFI - Note sulle Farmacopee

USP 27 (2004) ha rivisto la monografia USP WFI; essa ammette WFI da "Distillazione o un processo di purificazione che è equivalente o superiore alla distillazione nella rimozione di sostanze chimiche e microrganismi". Nel 2008 l'EMEA (European Medicines Evaluation Agency, ora EMA) ha pubblicato un documento di riflessione per spiegare perché l'uso della tecnologia a membrana non era considerato accettabile per la produzione di WFI.

Dal 2010 l'EDQM (European Directorate for Quality of Medicines & HealthCare) lavora a sondaggi per raccogliere dati industriali su "Preparazione di WFI utilizzando l'osmosi inversa (RO)". Nel 2011 l'EDQM (Expert Workshop) ha esaminato i potenziali usi dei sistemi a membrana per la produzione di WFI e, nel 2014, ha lavorato per consentire l'inclusione delle tecnologie non di distillazione nella EP, oltre alla distillazione per la produzione di WFI.
Negli ultimi anni, i documenti (EMA Q&A EMA / INS / GMP / 489331 / 2016) e le questioni correlate vengono nuovamente esaminati.
Di conseguenza (pubblicazione EP 9.1), la monografia HPW (vedi sotto) verrà eliminata.

3. HPW (Acqua altamente purificata), definita secondo la monografia Ph.Eur

(fino al 2018; non più classificata da Ph. Eur.)

L'acqua altamente purificata (= acqua “ultra pura” industriale) è classificata dalla monografia precedente Ph.Eur. come eccipiente destinato alla produzione di prodotti farmaceutici, in particolare quando è necessario un controllo delle endotossine batteriche, salvo che non fosse espressamente richiesto l'uso di acqua per preparazioni iniettabili (WFI).

4. WFH (Acqua per Emodialisi), definita secondo la monografia USP

L'acqua per l'emodialisi è principalmente impiegata in applicazioni farmaceutiche legate all'emodialisi (come indicato nella relativa monografia USP), i.e. ad esempio nella diluizione di soluzioni concentrate. Essa viene prodotta a partire da acqua potabile conforme agli standard dell'EPA (Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti) e successivamente purificata per ridurre i componenti chimici e microbiologici. È importante sottolineare che la WFH non è idonea per l'uso in iniezione.

Nota: l'acqua purificata (PW) o l'acqua per preparazioni iniettabili (WFI) confezionate devono essere sterilizzate per preservarne le proprietà microbiologiche; pertanto, esistono altre acque confezionate descritte nelle monografie, quali l'acqua purificata sterile, l'acqua sterile per preparazioni iniettabili, l'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili e così via (vedere le relative monografie dell'USP).